运动神经元病(motorneurondisease,MND)是一系列以上、下运动神经元损害为突出表现的慢性进行性神经系统变性疾病。临床表现为上、下运动神经元损害的不同组合,特征表现为肌无力和萎缩、延髓麻痹及锥体束征,通常感觉系统和括约肌功能不受累。多中年发病.病程为-6年,亦有少数病程较长者。男性多于女性,患病比例为(1.-.5):1。年发病率为1.5/10万-.7/10万,患病
率约为.7/10万-7.4/10万。
[病因与发病机制]
关于MND的病因和发病机制，目前有多种假说:遗传机制氧化应激兴奋性毒性、神经营养因子障碍、自身免疫机制病毒感染及环境因素等。虽然确切致病机制迄今未明,但目前较为统一的认识是,在遗传背景基础上的氧化损害和兴奋性毒性作用共同损害了运动神经元,主要影响了线粒体和细胞骨架的结构和功能。有资料显示，老年男性外伤史过度体力劳动(如矿工、重体力劳动者等)都可能是发病的危险因素。此外,可能有关的因素还有:
1.感染和免疫有学者认为ALS发病与朊病毒、人类免疫缺陷病毒(humanimmunodeficieneyvicrus,HIV)有关。免疫功能测定有发现ALS患者CSF免疫球蛋白升高,血中T细胞数目和功能异常,免疫复合物形成,抗神经节背脂抗体阳性,甚至检测到乙酰胆碱受体的抗体,推测ALS的血清可能对前角细胞等神经组织存在毒性作用。
.金属元素有学者认为ALS发病与某些金属中毒或某些元素缺乏有关。有不少人注意到MND的患者有铝接触史,并发现患者血浆和CSF中铝含量增高。Canaradi认为铝的逆行性轴索流动可引起前:角细胞中毒,导致ALS。环境中金属元素含量的差异可能是某些地区ALS地理性高发病率的原因。
3.遗传因素本病大多为散发,5%~10%的患者有家族史,遗传方式主要为常染色体显性遗传。最常见的致病基因是铜(锌)超氧化物歧化酶(superoxidedismuae1.SOD-1)基因，约0%的家族性ALS和%的散发性ALS与此基因突变有关。近年来,研究者又发现1号染色体上TARDNA结合蛋白(TARDNAbindingprotein,TDP-43)基因突变与家族性和散发性ALS均相关;9号染色体上的C9or17基因非编码区GGCC六核苷酸重复序列与5%左右的家族性ALS有关。这些研究为揭示ALS的发病机制带来了新的希望。
4.营养障碍
Paloni等发现ALS患者血浆中维生素B1及单磷酸维生素B1均减少,Ask-Upmark报道5例患者胃切除后发生ALS,提示营养障碍可能与ALS发病有关。
5.神经递质ALS患者CSF中抑制性神经递质GABA水平较对照组明显降低，而去甲肾上腺素较对照组为高,病情越严重,这种变化越明显。近年来的研究认为兴奋性氨基酸(主要是谷氨酸和天门冬氨酸)的神经细胞毒性作用在ALS发病中起着重要作用。总之，目前对本病的病因及发病机制仍不明确,可能为各种原因引起神经系统有毒物质堆积,特别是自由基和兴奋性氨基酸的增加,损伤神经细胞而致病。
[病理]
肉眼可见脊髓萎缩变细。光镜下脊髓前角细胞变性脱失,以颈髓明显,胸腰髓次之;大脑皮质运动区的锥体细胞也发生变性脱失。ALS患者的神经元细胞胞质内有一种泛素化包涵体,研究发现其主要成分为TDP-43,是ALS的特征性病理改变。脑干运动神经核中以舌下神经核变性最为突出,疑核、三叉神经运动核、迷走神经背核和面神经核也有变性改变,动眼神经核则很少被累及。病变部位
可见不同程度的胶质增生,吞噬活动不明显。脊神经前根变细，轴索断裂，髓鞘脱失,纤维减少。锥体束的变性自远端向近端发展,出现脱髓鞘和轴突变性。有时还可见到其他传导束的变化,如皮质的联系纤维、后纵束、红核脊髓束以及脑干和脊髓内多种其他传导束。肌肉呈现失神经支配性萎缩。在亚急性与慢性病例中可见肌肉内有神经纤维的萌芽，可能为神经再生的证据。晚期,体内其他组织如心肌、胃肠道平滑肌亦可出现变性改变。
[临床表现]
通常起病隐匿，缓慢进展,偶见亚急性进展者。由于损害部位的不同,临床表现为肌无力、肌萎缩和锥体束征的不同组合。损害仅限于脊髓前角细胞,表现为无力和肌萎缩而无锥体束征者,为进行性肌萎缩(progressivemuscularatrophy,PMA)。单独损害延髓运动神经核而表现为咽喉肌和舌肌无力、萎缩者,为进行性延髓麻痹(proresivebulbarpalsy,PBP)。仅累及锥体束而表现为无力和锥体束征者为原发性侧索硬化(primarylateralsclerosis,PLS)。如上、下运动神经元均有损害,表现为肌无力、肌萎缩和锥体束征者,则为ALS。但不少病例先出现一种类型的表现,随后又出现另一类型的表现,最后演变成ALS。因此,在疾病早期有时较难确定属哪一类型。
1.肌萎缩侧索硬化为最多见的类型,也称为经典型,其他类型称为变异型。大多数为获得性，少数为家族性。发病年龄多在30~-60岁,多数45岁以上发病。男性多于女性。呈典型的上、下运动神经元同时损害的临床特征。常见首发症状为一侧或双侧手指活动笨拙、无力,随后出现手部小肌肉萎缩,以大、小鱼际肌,骨间肌,蚓状肌为明显,双手可呈鹰爪形,逐渐延及前臂、上臂和肩胛带肌群。
随着病程的延长,肌无力和萎缩扩展至躯干和颈部,最后累及面肌和咽喉肌。少数病例肌萎缩和无力从下肢或躯干肌开始。受累部位常有明显肌束颤动。双上肢肌萎缩,肌张力不高,但腱反射亢进，Hofmann征阳性;双下肢痉挛性瘫痪,肌萎缩和肌束颤动较轻,肌张力高,腱反射亢进,Babinski征阳性。患者一般无客观的感觉障碍,但常有主观的感觉症状，如麻木等。括约肌功能常保持良好。患者意识始终保持清醒。延髓麻痹一般发生在本病的晚期,在少数病例可为首发症状。舌肌常先受累,表现为舌肌萎缩、束颤和伸舌无力。随后出现腭、咽、喉、咀嚼肌萎缩无力,以致患者构音不清，吞咽困难,咀嚼无力。由于同时有双侧皮质延髓束受损,故可有假性延髓性麻痹。面肌中口轮匝肌受累最明显。眼外肌一般不受影响。预后不良,多在3-5年内死于呼吸肌麻痹或肺部感染。
.进行性肌萎缩发病年龄在0~50岁,多在30岁左右,略早于ALS,男性较多。运动神经元变性仅限于脊髓前角细胞和脑干运动神经核，表现为下运动神经元损害的症状和体征。首发症状常为单手或双手小肌肉萎缩、无力,逐渐累及前臂、上臂及肩胛带肌群。少数病例肌萎缩可从下肢开始。
受累肌肉萎缩明显,肌张力降低,可见肌束颤动,腱反射减弱,病理反射阴性。一般无感觉和括约肌功能障碍。本型进展较慢,病程可达10年以上或更长。晚期发展至全身肌肉萎缩、无力,生活不能自理,最后常因肺部感染而死亡。
3.进行性延髓麻痹少见。发病年龄较晚,多在40岁或50岁以后起病。主要表现为进行性发音不清、声音嘶哑、吞咽困难、饮水呛咳咀嚼无力。舌肌明显萎缩,并有肌束颤动,唇肌、咽喉肌萎缩,咽反射消失。有时同时损害双侧皮质脑干束,出现强哭强笑、下领反射亢进,从而真性和假性延髓麻痹共存。病情进展较快,多在1~年内因呼吸肌麻痹或肺部感染而死亡。
4.原发性侧索硬化临床上罕见。多在中年以后发病,起病隐袭。常见首发症状为双下肢对称性僵硬乏力,行走呈剪刀步态。缓慢进展,逐渐累及双上肢。四肢肌张力呈痉挛性增高,腱反射亢进,病理反射阳性,一般无肌菱缩和肌束颤动,感觉无障碍，括约肌功能不受累。如双侧皮质脑干束受损,可出现假性延髓麻痹表现。进展慢,可存活较长时间。既往认为MND是一种纯运动系统的疾病,没有智能、感觉系统、锥体外系及自主神经系统损害的临床表现。但是,临床观察确实发现了一小部分MND患者出现了运动系统以外的表现，如痴呆、锥体外系症状感觉异常和膀胱直肠功能障碍等,少部分患者中还可出现眼外肌运动障碍。习惯上,将伴有这些少见表现的MND称为不典型MND。其确切发病机制仍不清楚,可能MND患者伴有其他疾病,或者MND疾病累及其他系统。
[辅助检查]
1.肌电图有很高的诊断价值，呈典型的神经源性损害。ALS患者往往在延髓、颈、胸与腰骶不同神经节段所支配的肌肉出现进行性失神经支配和慢性神经再生支配现象。主要表现为静息状态下可见纤颤电位、正锐波,小力收缩时运动单位时限增宽、波幅增大、多相波增加,大力收缩时募集相减少,呈单纯相;运动神经传导检查可能出现复合肌肉动作电位(